2026年6月1日，复旦大学附属华山医院神经内科崔梅/董强/郁金泰团队在Journal of Extracellular Vesicles（JEV）杂志上发表题为《Engineered Pericyte-Targeted Extracellular Vesicles Protect Against Hypoperfusion-Induced Cognitive Impairment and Vascular Demyelination》的研究论文。JEV为国际细胞外囊泡学会（ISEV）官方会刊，为细胞外囊泡（EVs）领域旗舰期刊，在EVs生物学机制及转化医学研究中具有重要影响力。
作为认知障碍的重要亚型，血管性认知障碍（VCI）的核心病理改变发生在脑血管壁及神经血管单元。然而，哪些关键细胞在早期参与疾病进展，并能够成为精准干预的突破口，仍是该领域关注的重要科学问题。已有证据表明，周细胞（Pericytes）是维持脑微循环和血脑屏障功能的重要调控细胞，其功能障碍与脑血流下降、白质损伤及VCI进展密切相关。然而，目前仍缺乏针对周细胞的有效干预策略。
近年来，细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）因具有天然跨越血脑屏障、生物相容性好免疫原性低等优势，被认为是极具临床转化前景的脑疾病治疗载体。目前，多项EVs相关疗法已进入临床研究阶段，各类工程化EVs策略也不断提升其递送效率和治疗潜力。 然而，对于脑疾病治疗而言，进入脑内只是第一步。相比“如何进入脑”，一个更具挑战性的科学问题是：进入脑后，EVs能否特异性识别并作用于驱动疾病进展的关键细胞？
针对这一挑战，研究团队设计并开发了靶向周细胞的工程化EVs（cNGR-EVs）。通过在EVs表面引入识别周细胞CD13分子的cNGR肽，实现了EVs从“进入脑”到“富集于脑内周细胞”的能力，为调控脑微循环和神经血管单元功能提供了新的技术路径（图 1）。
图 1 cNGR-EVs 特异性靶向血管周细胞
研究发现，经鼻给药后，cNGR-EVs能够高效穿越鼻脑通路进入中枢神经系统，并在脑周细胞中显著富集。与普通EVs相比，cNGR修饰显著增强了EVs对周细胞的靶向能力，同时维持了EVs 理化性质和生物相容性（图 1）。在慢性脑低灌注模型（BCAS）中，cNGR-EVs能够显著改善脑血流灌注和血管反应性，减轻血脑屏障损伤，保护周细胞覆盖率，并有效缓解白质脱髓鞘病变。行为学结果显示，接受cNGR-EVs治疗的小鼠工作记忆障碍改善，认知功能显著恢复（图 2）。
图2 cNGR-EVs改善BCAS 小鼠脑血流、白质脱髓鞘和认知功能
机制研究方面，单核转录组测序（snRNA-seq）显示，慢性脑低灌注导致周细胞发生广泛转录组重塑及神经血管单元细胞间通讯异常，而cNGR-EVs能够部分恢复周细胞的正常转录状态，并改善其与神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞等细胞群之间的信号交流（图 3）。研究提示，周细胞可能是调控神经血管单元稳态和疾病进展的重要枢纽细胞，靶向周细胞有望成为VCI干预的新方向。
图 3 cNGR-EVs维持周细胞转录稳态及神经血管单元交流
该研究系统验证了周细胞靶向工程化EVs在慢性脑低灌注相关认知损害中的治疗潜力，提出了从“脑靶向”迈向“细胞靶向”的干预新模式。这一发现为未来开发针对早期 VCI 的靶向药物及转化医学研究提供了重要依据。本研究涉及的“靶向细胞外囊泡构建”等关键技术已申请国家发明专利。未来，团队将进一步探索周细胞调控神经血管功能的机制，并推动相关工程化EV技术在神经系统疾病中的转化应用。
