近日，复旦大学附属华山医院中枢神经系统淋巴瘤多学科团队取得重要研究突破。6月17日，团队以“BTKi orelabrutinib improved the outcome of newly-diagnosed PCNS-LBCL by alleviating MyD88 L265P -induced PIM1 stability”（《BTK抑制剂奥布替尼通过减轻由MyD88 L265P 诱导的PIM1蛋白稳定性来改善新诊断原发中枢神经系统大B细胞淋巴瘤患者的预后》）为题，在国际权威期刊Journal of Hematology & Oncology（《血液学与肿瘤学杂志》，IF 40.4）在线发表一项研究成果，为原发性中枢神经系统淋巴瘤的靶向治疗提供了新的科学依据。
华山医院为国内最大的神经系统疾病临床与科研基地之一，是国内收治中枢神经系统淋巴瘤的主要中心。本次成果汇集了血液科、神经外科、放射科、眼科、病理科等多学科专家的合作智慧。华山医院血液科陈彤教授，神经外科毛颖、史之峰、庄冬晓教授担任本文共同通讯作者；血液科袁燕、代波、钟昊书及神经外科郑佳骏医生为并列第一作者。
原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）侵袭性高，生物学行为与免疫特性十分独特。发病时绝大多数患者的病灶仅局限于中枢神经系统，且常规药物难以透过血脑屏障。目前，大剂量甲氨蝶呤仍是该病的标准一线治疗方案。原发性中枢神经系统大B细胞淋巴瘤（PCNS-LBCL）是PCNSL最主要、最常见的病理亚型，而B细胞淋巴瘤的靶向药物治疗PCNS-LBCL仍因缺乏基础研究证据而受限。因此，揭示PCNS-LBCL的发病机制、探索高效低毒的靶向治疗方案，对患者的个体化治疗来说尤为重要。
PCNS-LBCL中存在高频的MyD88 L265P、CD79B和PIM1基因突变。其中，原癌蛋白PIM1作为一种激酶，与淋巴瘤细胞的存活及免疫逃逸密切相关。本研究发现，携带MyD88 L265P突变的患者PIM1基因表达水平显著升高，且PIM1与激酶BTK的表达水平呈显著正相关。研究团队通过体外试验证实，MyD88 L265P突变会导致BTK信号通路过度表达，进而延长PIM1原癌蛋白的半衰期。换言之，MyD88 L265P 突变如同启动了一个“开关”，不仅使BTK通路异常活跃，还为PIM1蛋白提供了“保护伞”，从而促进了肿瘤细胞的生存。小分子靶向药物奥布替尼能够精准抑制BTK通路活性，即便不改变PIM1基因转录水平本身，它也能迅速移除PIM1蛋白的“保护伞”，加速其降解，最终诱导肿瘤细胞凋亡。此外，动物模型研究进一步验证了奥布替尼优秀的血脑屏障透过能力。通过构建患者来源（PDX）及细胞株来源（CDX）的异种移植小鼠检测药物浓度，研究结果显示奥布替尼具备出色的血脑屏障透过率。无论是单药治疗还是与甲氨蝶呤联用，均能有效控制颅内肿瘤，其在促进细胞凋亡、降低细胞增殖指数及减轻肿瘤负荷等方面的疗效也得到了充分证实。
奥布替尼通过促进PIM1降解来抑制PCNS-LBCL的进展
基于实验室研究的积极结果，研究团队启动了BOIN设计的前瞻性爬坡临床试验，共纳入13名新诊断的PCNS-LBCL患者，接受包含三个不同剂量组的“奥布替尼+利妥昔单抗+大剂量甲氨蝶呤+地塞米松”四药联合方案（简称ORMD方案）治疗。此外，为更全面地评估疗效，团队还回顾性分析了真实世界病例：将27名接受该四药联合方案的患者，与54名未使用奥布替尼、仅接受其余三种药物治疗且年龄、病情等基线特征相匹配的患者进行对比。结果显示，接受四药联合方案的患者肿瘤缓解率显著更高，无进展生存期和中位总生存期均明显延长。这一结果证实，加入奥布替尼确实为患者带来了显著的生存获益。
本研究共分析了47个患者的肿瘤组织、脑脊液ctDNA、血浆ctDNA的完整配对信息，发现脑脊液ctDNA与肿瘤组织DNA有高度一致性。对于前瞻性剂量爬坡研究中的13名患者，团队还定期监测了脑脊液ctDNA的水平。其中11名获得部分缓解及以上疗效的患者均实现了脑脊液ctDNA转阴；而发生疾病复发或进展的患者，均出现过至少一次ctDNA水平波动。在6名获得长期缓解的患者中，仅1例出现单次ctDNA不稳定。上述结果提示，脑脊液ctDNA在PCNS-LBCL疗效动态评估中具有重要价值，有望通过此灵敏的检测手段，实现对肿瘤复发的早期预警。
本研究首次从分子层面阐释了奥布替尼联合化疗治疗PCNS-LBCL的增效机制，并为其作为一线治疗方案提供了初步临床证据。该方案在提升疗效的同时，有望维持较低的不良反应发生率，从而帮助患者获得更大程度的缓解及更长的生存期。